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L’obiettivo dello studio era quello di valutare la frequenza delle mutazioni del gene GBA in pazienti con MdP arruolati nello studio GEPD (Epidemiologia Genetica della Malattia di Parkinson). In particolare, il team di ricercatori ha sequenziato tutti gli esoni del gene GBA in 278 pazienti affetti da MdP e 179 soggetti del gruppo controllo. Sono state così identificate nove differenti mutazioni genetiche nel gruppo con MdP di cui una, la sostituzione P175P, è stata osservata per la prima volta. In tutti i casi le mutazioni hanno come conseguenza una ridotta attività catalitica dell’enzima GBA o un suo cambio conformazionale che ne riduce la funzionalità.
Alcune di queste mutazioni sono presenti in stato omozigote, altre in stato eterozigote. Inoltre, tutti i pazienti inclusi in questo studio erano stati analizzati per le mutazioni dei geni parkin e LRRK2, ma nessun paziente con GBA mutato presentava anche mutazione dei geni parkin.
Interessanti i risultati del lavoro: il 13,7% dei pazienti parkinsoniani è portatore di mutazione GBA rispetto al 5% dei soggetti sani; inoltre, la frequenza delle mutazioni GBA era del 22,2% in 90 pazienti con esordio precoce della MdP (AAO= età di esordio < 50 anni) contro il 9,7% nei 185 pazienti in cui la malattia si è manifestata dopo i 50 anni.
Da questo importantissimo dato, fatti i necessari aggiustamenti relativi all’età, al sesso, alla familiarità per la MdP e all’appartenenza ad un gruppo etnico specifico, si evidenzia che i portatori di GBA mutato manifestano la patologia in media 1,7 anni prima rispetto ai pazienti che non presentano la mutazione. Addirittura il gap temporale sale a 2,5 anni nel gruppo di pazienti con MdP ad esordio precoce rispetto a chi non presenta la mutazione e ciò non è stato osservato nei pazienti con MdP ad esordio tardivo (AAO > 50 anni).
È particolare il dato sulla frequenza del GBA mutato in una sottopopolazione di 178 pazienti con ascendenza ebrea, in cui risulta una percentuale di mutazione più alta rispetto ai casi in cui non vi erano origini ebraiche.
Saranno necessari ulteriori studi per stabilire il ruolo patogenetico delle diverse varianti di GBA identificate; si può comunque affermare che il gene GBA è un gene di suscettibilità alla MdP e le mutazioni a suo carico aumentano il rischio di forme ad esordio precoce della patologia.
In definitiva, il gene GBA potrebbe unirsi ai geni parkin e LRRK2 quale agente principale nell’eziologia della MdP: in tale ottica, questo interessante studio apre una nuova linea di ricerca neurogenetica che potrebbe in futuro portare allo sviluppo di nuove terapie contro la MdP.
(A cura della Dott.ssa Annalisa Macrì – Dicembre 2007)
Fonte:
Mutations in the glucocerebrosidase gene are associated with early-onset Parkinson disease. Clark et al., 2007. Neurology 2007; 69: 1270-1277.
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